编者按：单细胞核RNA测序（snRNA-seq）技术以其极高的分辨率，深入解析了不同细胞类型的基因表达模式。这项技术揭示了在共济失调-毛细血管扩张症（A-T）患者的小脑和前额叶皮层中，存在特异性的转录变化。研究表明，A-T患者的小胶质细胞显著活化，并对神经元产生了增强的细胞毒性。这一发现不仅为理解A-T的病理机制提供了新的视角，也为开发相应的治疗策略铺平了道路。探索[918博天娱乐官网]的单细胞测序技术，揭开生命科学领域更多未知的秘密，您绝对会感到惊奇！

研究背景

共济失调-毛细血管扩张症（A-T）是一种因ATM基因突变导致的遗传性疾病，主要特征为神经系统退化及运动协调障碍。为探讨其分子机制，研究团队采用snRNA-seq技术来分析A-T患者的小脑和前额叶皮层的转录组变化。结果发现，小胶质细胞在A-T中表现出明显的促炎性活化，并增强了对神经元的细胞毒性，这揭示了胶质细胞活化与神经元损伤之间的重要联系，为治疗提供了新的线索。

研究结果

1. snRNA-seq技术描绘A-T患者小脑和前额叶皮层的转录变化

研究者使用snRNA-seq技术分析了A-T患者的小脑和前额叶皮层，发现这两个脑区与对照组相比，存在显著的细胞类型特异性基因表达差异，为后续的研究奠定了基础。

2. 在A-T小脑中重现神经病理学特征

研究发现，A-T小脑中的胶质细胞群体显著增加，尤其是星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的数量更是远高于对照组。此外，细胞类型特异性的基因表达强调了对于研究小脑疾病的关键性。

3. 钙信号失调及对浦肯野神经元的影响

研究表明，A-T小脑中细胞类型的转录失调特别影响了钙信号通路，GO富集分析揭示，浦肯野细胞中下调的基因显著富集于钙相关通路，ATM功能丧失可能导致的钙稳态异常又引发了浦肯野神经元的异常放电模式。

4. A-T小脑中细胞类型的广泛转录失调及小胶质细胞活化

针对A-T小脑和前额叶皮层基因表达的比较分析发现，A-T小脑的小胶质细胞显著活化，并在炎症及神经元死亡相关基因上表现出高水平的上调。同时，多种细胞类型显示出明显的转录失调，提示A-T小脑中存在广泛的分子变化。

5. A-T小胶质细胞的活化特征

A-T小脑的小胶质细胞展现出多种活化标志物，如补体基因C1QA、C1QB、C1QC和C3的显著上调，这些特征与阿尔茨海默病等神经退行性疾病呈现相似。这表明A-T小胶质细胞与衰老和其他神经退行性疾病存在相近的转录组特征。

6. A-T小胶质细胞的细胞内在激活及其对神经元的影响

通过iPSC模型，研究者发现A-T小胶质细胞表现出NF-κB和I型干扰素信号的细胞内在激活，排放出更多的促炎性细胞因子。在与神经元共培养过程中，A-T小胶质细胞对神经元的细胞毒性显著增强，尤其是在与A-T神经元共培养时，显示出最高的细胞毒性。

主要结论

本研究旨在揭示浸润性GBM细胞在转录组上的显著改变，以及如何针对肿瘤内部及其远端区域的异质性进行联合治疗。这一研究结果明确了多种潜在的治疗结合点，并展现出强大的协同效应。这一突破性的研究将对未来的癌症治疗产生深远的影响，欢迎关注[918博天娱乐官网]的最新研究动态！

参考文献：Lai, Jenny et al. “ATM-deficiency-induced microglial activation promotes neurodegeneration in ataxia-telangiectasia” Cell Reports vol 43, 1 (2024): 113622。