在炎症性疾病的研究中，衣康酸（Itaconate）被发现是一种具有潜力的抗炎代谢物。长期以来，其免疫调节作用的研究主要集中在离体培养的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）和细胞系上，我们知道衣康酸能够抑制促炎细胞因子（如IL-6、IL-12）的产生，并抑制NLRP3炎症小体的激活，因此被视为多种炎症性疾病（如脓毒症、肺纤维化、COVID-19）的潜在治疗靶点。然而，这些研究忽视了一个关键问题：在体内独特的微环境下，组织驻留巨噬细胞（如肺泡巨噬细胞（AMs））对衣康酸的反应尚不明确。AMs是肺部的固有免疫细胞，源自胚胎前体细胞，依赖微环境维持表型，并在宿主防御和肺组织稳态中发挥核心作用。与BMDMs相比，AMs的代谢特征更依赖于线粒体氧化磷酸化（OXPHOS），其功能也受到低葡萄糖微环境等因素的严格调控。

2025年6月，同济大学附属东方医院的王飞龙、郭忠良和李强教授团队在《Cell Metabolism》上发表了题为“Itaconate promotes inflammatory responses in tissue-resident alveolar macrophages and exacerbates acute lung injury”的研究文章，运用代谢组学和单细胞测序技术，揭示了衣康酸可促进AMs中促炎细胞因子（如IL-6、IL-1β）的释放，并增强NLRP3炎症小体的激活。研究指出，肺泡微环境是这种反应差异的核心驱动因素：将BMDMs移植至肺泡腔后，其对衣康酸的反应会发生逆转。此外，衣康酸衍生物（如二甲基衣康酸、4-辛基衣康酸）在AMs中表现出与天然衣康酸相反的抗炎效应。体内外实验结果证实，衣康酸会加剧急性肺损伤，这表明在临床应用前需要系统评估其在不同组织驻留巨噬细胞中的作用。

918博天娱乐官网的研究设计包括基因敲除小鼠模型（Irg1⁻/⁻、Nrf2⁻/⁻、Gsdmd⁻/⁻），并通过气管内注射LPS诱导急性肺损伤（ALI）的实验小鼠进行组学分析，涉及代谢组学和单细胞测序等多个方面。在研究中发现，Toll样受体4激活可诱导AMs中IRG1表达和衣康酸的产生。具体来说，体外LPS刺激后，AMs中的Irg1 mRNA水平显著提高，且RNA-seq数据显示Irg1是LPS激活AMs中最显著的诱导基因之一。

此外，衣康酸还促进AMs中促炎细胞因子的产生。在AMs中，衣康酸的促炎作用呈剂量依赖性，且同时未影响TNF-α水平。RNA-seq分析显示，衣康酸处理后AMs中的促炎细胞因子及趋化因子的基因表达显著上调，进一步的基因集富集分析(GSEA)印证其在AMs中的促炎效应。研究结果指出，衣康酸在AMs中显著增强了IL-1β和IL-18等多种炎性因子的活性，证明其在这些免疫细胞中的促炎特性。

研究继续揭示，衣康酸在AMs中促进NLRP3炎症小体的活化，与以往在BMDMs中的抑制作用呈现出显著差异。在NLRP3炎症小体通路中，衣康酸通过两步信号促进了成熟IL-1β的生成，表明其主要作用集中在激活步骤。通过ASC-citrine标记的实验结果显示，衣康酸增强了AMs中的ASC斑点形成，并诱导了细胞焦亡。比较野生型（WT）与Irg1⁻/⁻ AMs，研究团队发现内源性衣康酸有助于增强NLRP3炎症小体的活化，促使IL-1β成熟。

最后，研究发现衣康酸的促炎活性与SDH抑制密切相关，而非依赖于NRF2或GSDMD信号通路。这项研究还探讨了肺泡微环境对AMs免疫代谢特性的关键调控，发现AMs在离体培养后逐渐丧失对衣康酸的应答特性。此外，衣康酸显著加剧了LPS诱导的急性肺损伤，因此，其在临床应用前需要进一步评估不同组织驻留巨噬细胞的反应性。这一系列发现为炎症性疾病的疗法提供了新的视角。

综上所述，本研究表明衣康酸在AMs中通过促进NLRP3炎症小体活化与ETC-CI依赖的代谢重编程发挥促炎作用，展现了肺泡微环境通过调控巨噬细胞代谢而影响其对衣康酸的反应特点，对未来的治疗策略具有重要的启示意义。